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Les signatures HRD en oncogynécologie
Résumé : Les carcinomes séreux ovariens de haut grade (CSOHG), présentent, dans environ la moitié des cas, un déficit de la recombinaison homologue (HRD). Cette anomalie moléculaire a pour principale cause une altération des gènes BRCA1 et BRCA2. Un statut HRD entraîne des conséquences particulières, dont la principale à l’échelle moléculaire est une instabilité génomique, qui confère une sensibilité accrue aux sels de platine et aux inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARPi). À la suite de quatre essais majeurs de phase III (PAOLA-1, SOLO-1, PRIMA et ATHENA-MONO), les PARPi ont été positionnés comme un nouveau standard de traitement de maintenance de première ligne des CSOHG, avec un bénéfice différent selon le statut HRD. Le corollaire réside dans le fait que l’évaluation du statut HRD à l’aide de tests moléculaires compagnons (CDx) est un point majeur dans la prise en charge optimale des CSOHG. Au cours des 2 dernières années, de nombreux CDx ont été développés en alternative au test princeps proposé par Myriad Genetics. Le point clé de la validité de ces tests repose sur une double validation: analytique et clinique. Cette revue a donc pour objectif d’aborder les bases mécanistiques du statut HRD, son impact théranostique dans les cancers de l’ovaire, les CDx utilisables en pratique clinique et un focus sur l’intérêt grandissant du statut HRD dans les cancers de l’endomètre.
Les cancers de l’ovaire, incluant les tumeurs primitives des ovaires, des trompes de Fallope et du péritoine, occupent la 8e position parmi les cancers féminins en France et représentent la 2e cause de décès par cancer gynécologique, en raison d’un diagnostic souvent tardif, avec 70 % des cas identifiés à un stade avancé (FIGO III/IV). Histologiquement, 90 % de ces cancers sont de nature épithéliale, avec une prédominance des carcinomes séreux ovariens de haut grade (CSOHG) et des carcinomes endométrioïdes. Sur le plan moléculaire, environ 50 % des CSOHG présentent un déficit de la recombinaison homologue (HRD), un facteur récemment mis en lumière et ayant conduit à des avancées significatives dans la prise en charge thérapeutique [1].
Le traitement de référence pour les CSOHG au stade avancé consiste en une chirurgie de cytoréduction maximale (qu’elle soit initiale ou après chimiothérapie) combinée à une polychimiothérapie à base de sels de platine. Bien qu’environ 70 % des patientes répondent initialement au traitement, 75 % d’entre elles subissent une récidive, ce qui marque le début d’une phase palliative. Ainsi, le traitement d’entretien en première ligne devient crucial pour réduire ou retarder ces rechutes. Les inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARPi), dont trois agents – olaparib, niraparib et rucaparib – sont maintenant disponibles en tant que traitements d’entretien, ont démontré une amélioration significative du pronostic des patientes. Cependant, leur efficacité dépend de la présence d’un statut HRD, ce qui rend essentiel l’usage de tests compagnons (CDx) pour évaluer ce statut dès le diagnostic d’un CSOHG avancé [2]. Nous aborderons donc dans cette revue: les bases mécanistiques du statut HRD, son impact théranostique dans les cancers de l’ovaire, les CDx utilisables en pratique clinique et un focus sur l’intérêt grandissant du statut HRD dans les cancers de l’endomètre.
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