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Les inhibiteurs de PARP (iPARP) font partie d’une nouvelle génération de thérapies ciblées qui a majoritairement été employée initialement dans les cancers de l’ovaire, du sein, de la prostate ou du pancréas, présentant une mutation de BRCA ou apparentée (BRCAness ou Homologous Recombination Deficiency [HRD]). Néanmoins, il existe désormais de nouvelles indications, notamment dans les tumeurs ovariennes et les tumeurs du sein, où l’utilisation des iPARP est indépendante de l’existence d’un tel phénotype. La Poly-ADP-ribose Polymérase ou PARP fait partie d’un groupe de protéines capables d’induire une réparation de l’ADN simple brin. Les iPARP entraînent donc une accumulation des cassures de l’ADN simple brin aboutissant à des cassures double brin, le tout induisant l’apoptose cellulaire. Afin de mieux comprendre leur fonction, il est nécessaire de garder en mémoire deux principes fondamentaux: la recombinaison homologue et la létalité synthétique. La recombinaison homologue est un mécanisme de réparation utilisé par les cellules saines afin de pouvoir réparer les erreurs commises dans leur ADN et donc éviter la création de cassures simple et double brin [1]. Les cellules présentant une mutation de BRCA présentent une déficience de ce système et deviennent donc sensibles aux thérapeutiques, telles que les iPARP. La létalité synthétique est définie comme le fait que la perte simultanée de deux gènes provoque la mort cellulaire, tandis que la déficience d’un seul de ces deux gènes reste compatible avec la survie de la cellule. Les cellules tumorales présentant naturellement des difficultés à réparer leur ADN du fait de mutations [2], l’hypothèse d’inhiber une seconde voie de réparation a émergé et a conduit à l’élaboration des iPARP. L’inhibition provoquée par ces thérapies ciblées favorise donc la création de cassures double brin qui ne pourront pas être prises en charge par les systèmes de réparation et entraîneront l’apoptose de la cellule tumorale. Il faut noter qu’il existe 4 PARP différentes (de PARP1 à 4) et que la puissance d’inhibition des différents types de PARP varie en fonction de la molécule.
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