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Première ligne des adénocarcinomes avec mutations activatrices classiques de l’EGFR : l’association osimertinib plus chimiothérapie est-elle la meilleure solution ?
Résumé : Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR représentent le traitement de référence des CBNPC avec mutations de l’EGFR. En dépit de l’enthousiasme initial, des défis thérapeutiques persistent encore en clinique.
L’osimertinib, un ITK EGFR de troisième génération, améliore la SSP par rapport aux ITK de première génération, en particulier chez les patients présentant des métastases du SNC.
L’article explore les possibilités d’associer l’osimertinib à une chimiothérapie ou à d’autres médicaments pour améliorer l’efficacité du traitement et retarder la progression cérébrale.
L’association osimertinib-chimiothérapie a donné des résultats prometteurs avec une amélioration de la SSP et de la SG mais au prix d’effets secondaires plus importants.
Cette option thérapeutique est à discuter pour les populations les plus à même d’en bénéficier.
Lors du diagnostic de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), les analyses moléculaires sont systématiquement réalisées en routine.Elles permettent d’identifier ces mutations ou des réarrangements moléculaires qui vont conduire à la prescription de traitements ciblés dont l’activité et la tolérance sont bien meilleures que celle de la chimiothérapie. Dans ce contexte, les ITK de l’EGFR se sont imposés comme traitement de première ligne des patients porteurs de tumeurs mutées pour l’EGFR, en particulier pour les mutations de l’exon 19 ou les mutations L858R. Cependant, après prés de deux décennies de prescription des ITK de l’EGFR, les cliniciens initialement trop enthousiastes devant un diagnostic de mutation EGFR rentrent maintenant dans une phase de réalisme ou la chronique d’une réponse initiale durant 5 à 6 semestres sera suivie d’une évolution inéluctable parfois invalidante avec des atteintes neurologiques métastatiques souvent difficiles à contrôler. Cet article vise à analyser les solutions proposées pour améliorer cette situation.
Les ITK de l’EGFR
Après plusieurs années d’utilisation des ITK de première génération (erlotinib, gefitinib) ou de seconde génération (afatinib), un ITK de troisième génération, avec un meilleur profil de tolérance et d’efficacité à la fois systémiques mais aussi cérébrales, l’osimertinib, s’est imposé comme traitement de première intention pour les patients atteints d’un CBNPC muté EGFR, en particulier ceux présentant des mutations par délétion L858R ou exon 19 (ex19del). La survie sans progression (SSP) médiane de l’osimertinib dans l’étude FLAURA [1] est presque doublée par rapport aux ITK-EGFR de première génération, avec une médiane de 18,9 mois contre 10,2 mois. Il démontre également une efficacité supérieure chez les patients souffrant d’une atteinte du système nerveux central (SNC). Les métastases du SNC sont fréquentes chez ces patients et ont un impact négatif sur la qualité de vie et le pronostic. Environ 30 % à 50 % d’entre eux développent des métastases du SNC dans les 5 ans suivant le diagnostic, l’incidence augmentant en raison de meilleurs taux de survie et de meilleures méthodes de détection. L’osimertinib a montré une réduction de 52 % du risque de progression du SNC ou de décès par rapport aux autres ITK-EGFR chez les patients présentant, dès le diagnostic, des métastases du SNC. Mais, en dépit de l’efficacité de l’osimertinib, les patients présentant des métastases au stade initial du SNC obtiennent toujours de moins bons résultats thérapeutiques que ceux qui n’en ont pas.
D’autres traitements de troisième génération comme l’aumolertinib, le furmonectinib ou la lazertinib ont montré un profil de tolérance et d’efficacité comparable à l’osimertinib dans des études de phase III, les comparant aux ITKL de première génération [2-4]. Ces molécules sont peu utilisées en Europe, en dehors des essais cliniques, et semblent plutôt dédiées pour un enregistrement et une prescription dans les pays d’Asie.
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